大小和卓是乾隆皇帝平定的。大小和卓是指生活在天山南麓的維吾爾族牧民的兩個首領，和卓一般是伊斯蘭教民眾對有威望的人的尊稱，大和卓木名叫布那敦，小和卓木名叫霍集占，二人為兄弟關系。清平大小和卓之戰即清乾隆二十二年（1757年）清政府平定新疆回部（天山南路）白山派首領霍集占兄弟叛亂的斗爭。

乾隆二十年（1755年）清軍平定準噶爾后，將被囚禁的大小和卓釋放，并派波羅尼都招撫天山南路各城。不久阿睦爾撒納發動叛亂，和卓兄弟乘機控制了喀什噶爾、葉爾羌（今新疆莎車）等地。乾隆二十二年（1757年），霍集占殺死清軍副都統阿敏道，舉兵自立。次年（1758年），乾隆皇帝發兵征討大小和卓，在庫車、葉爾羌、和闐等地與大小和卓交戰。乾隆二十四年（1759年），大小和卓兵敗西逃，經蔥嶺進入巴達克山（在今阿富汗東北部），被巴達克山首領素勒坦沙擒殺，叛亂遂平。大小和卓之亂的平定標志著清代中國統一戰爭的完成，也是乾隆帝的十全武功之一。

此役之后，天山南路重新納入中國版圖，清代中國疆域臻于極盛。回部平定后，清廷設伊犁將軍統轄新疆各部，設總理回疆事務參贊大臣管理回部。此后的六十多年中新疆沒有發生大的動亂。